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再回到群雄逐鹿的主战场，先说东线。
东线的情况还要回过头来从建安二十年（215）的那场合肥战役说起，孙权在该战中吃了大亏，为恢复实力和士气，战略上不得不采取守势。次年10月曹操亲自率兵来到合肥，此行不仅把夫人卞氏和长子曹丕都带上了，还带上了曹丕12岁的长子曹叡和女儿东乡公主，当时曹丕太子的身份还未确立，这个举动耐人寻味。
到合肥后，曹操听取了张辽等人关于逍遥津之战的汇报，又专程赴逍遥津进行了实地察看，在此发出了叹息。之后给张辽所部增加人马，让他移屯居巢。居巢是曹操决定开辟的一处新基地，它位于今安徽省桐城市南，这里在濡须口的上游，距濡须口不到200里，距皖城也近在咫尺，有了这个基地，曹军在长江防线争夺中一定程度上改变了被动局面。
建安二十二年（217）正月，曹操到达居巢，但他的想法是先不急于攻打濡须口，而是夺回皖城，之后采取稳扎稳打的办法彻底拔掉濡须口这颗钉子。然而不巧的是此时发生了瘟疫，这场瘟疫来势凶猛，波及范围包括整个北方以及长江流域，重创了曹军。
曹植在一篇文章中记述了这场瘟疫的有关情况，其中写道：“建安二十二年瘟疫流行，家家都有失去亲人之痛，有的全家死光，有的整族灭绝。有人认为瘟疫是鬼神在兴风作浪，但是罹患此难的，多是穿粗布衣服、吃草食的人家的孩子，而身居高庭大院，整天锦衣肉食之家，死的却比较少。这是自然阴阳二气失调而发生的瘟疫，哪里是什么鬼神，愚昧的人插起桃符来驱鬼，真的可笑。”
曹丕在给吴质的一封信里透露，徐幹、陈琳、应玚、刘桢都死于这场瘟疫，“建安七子”中的另一位重要人物王粲也死于这次行军途中，推测起来也与这场瘟疫有关，“建安七子”几乎同时死去了五人，这场大瘟疫也给文学事业造成了无法弥补的损失。曹操新任命的兖州刺史、司马懿的大哥司马朗亲自到军中慰问得病的士卒，问医送药，结果自己不幸染病，不治身亡。
因为有上次赤壁之战的教训，曹操深知军中流行疾病会对部队的战斗力造成很大伤害，所以不敢掉以轻心，有了撤兵的想法。
孙权其实也不想打，曹操老这么折腾，他也烦了，这些年来他主要的精力都放在了合肥、濡须口方向，但实际上收获甚微。吕蒙多次提醒他，就目前形势看关羽的威胁远远大于曹操，应该早有防范，不能把注意力只放在合肥方向。
经过一番思考，孙权突然做出了一个令人意想不到的决定，他派都尉徐详去曹操那里求和。因为荆州的事孙权跟刘备闹了一场，后来得了三个郡的地盘，算是跟刘备重修了旧好，现在又向曹操求和，孙权的战略调整未免幅度太大。
此举也十分冒险，不仅会让刘备恼怒，而且曹操是否接受尚未可知，如果曹操不接受，自己一方士气势必受损。但孙权这么做是经过计算的，此时曹操刚占据了汉中，孙权知道刘备对此一直耿耿于怀，汉中这个地方，戴在益州的头上是顶钢盔，攥在曹操的手上就是把刺刀，刘备不想让人弄一把刺刀顶着后背睡觉，说什么也得把汉中抢到自己手中。
孙权得到情报，不久前刘备派张飞、马超攻占了汉中西面的武都郡治所下辩，这是全面攻击汉中的信号，孙权确信曹操听到这个消息后一定会如坐针毡，如果此时求和，曹操就有了撤退的台阶。果然曹操已无心在合肥恋战，接住孙权递过来的梯子，下令回师。此次南征与上次一样又是虎头蛇尾，不是孙权本事大，而是刘备帮了忙。对孙权来说，能不打就不打，不付出任何实质性代价，一句软话就把曹操哄得心情愉快地走了。
都说吕布最善变、刘备最务实，但从这件事上可以看出孙权其实比刘备还务实，孙权善于调整自己的姿态，在关键时刻往往干出许多出人意料的事来，所以有人总结说，曹操擅长玩军事，刘备擅长玩政治，孙权擅长玩外交。
曹操留下夏侯惇督各部共26个军屯扎在居巢一带，按一个军一万人左右计算，在此区域驻扎的部队达20多万人，这些部队由夏侯惇任总指挥，曹仁、张辽等协助。留下这么多精兵强将大概是为避免出现上次撤离时只留下7000人守合肥的惊险。
接下来刘备与曹操争夺汉中，让孙权大大地喘了口气，但不幸的事也随之发生，鲁肃病逝了，年仅46岁，这让孙权悲伤不已。鲁肃为人方正，内外节俭，治军整顿禁令必行，善谈论，属文辞，思度弘远，有过人之明，大家都认为周瑜死后江东人物鲁肃是魁首，他主持荆州事务以来竭力维持与刘备的同盟关系，基本保证了江东的西边相安无事，他的去世是孙权一大损失。孙权亲临鲁肃的葬礼，远在成都的诸葛亮也派人前来吊唁。
鲁肃临终前没有向孙权推荐继任者，这时候最合适的人当数吕蒙，但不知何故孙权起初确定接替鲁肃的是一个叫严畯的人。严畯字曼才，徐州刺史部彭城人，喜欢学习，精于诗、书、礼，文章写得好，避乱江东，和诸葛瑾、步骘这些一块来江东避难的北方人士关系很好。他的性格质直纯厚，是个老实人，被张昭推荐给孙权，先后在孙权手下担任骑都尉、从事中郎。听说孙权交给自己这么大一副担子，严畯傻眼了，他知道自己的能力和特长，根本带不了兵。
众人向严畯道喜，严畯急忙说：“在下不过一介书生，根本不懂军事，没有这两下子勉强去，必然会后悔。”严畯说得很真诚，甚至流下了眼泪。但孙权的意志也很坚决，非选严畯不可，看到严畯竭力推辞，孙权想试试他，就让他骑马，也不知道严畯假装的还是真不会骑，一上马就掉了下来，孙权这才收回成命。严畯后来一直在孙权身边担任文职，孙权称帝后当过孙吴朝廷的秘书长。
孙权这才下令由吕蒙接任鲁肃的汉昌郡太守一职，屯驻于陆口，除吕蒙原来所部人马外，还有鲁肃这些年积攒下来的一万多人。鲁肃是孙刘联盟的坚定支持者，无论多么困难鲁肃都在维系着联盟不破裂，但吕蒙的想法截然相反。
如果鲁肃是“鸽派”，吕蒙就是“鹰派”，关于当前的战略问题吕蒙曾进行过思考，向孙权陈述过自己的见解：“可以让征虏将军孙皎守南郡，潘璋守白帝城，蒋钦率一万人沿长江作为机动，我率兵占据襄阳，这样一来我们既不必忧虑于曹操，也不必看关羽的脸色了。刘备、关羽虚伪狡诈，反复无常，绝不能信任他们。现在关羽之所以没有进攻孙吴，只是因为陛下的英明，我们这些将领们还在，如果不在我们强壮时谋取荆州，一旦我们死了，还有成功的可能吗？”
孙权认为吕蒙说得很对，但提出是不是可以先取徐州再取荆州，吕蒙认为不妥：“现在曹操远在河北，被内部事务所牵制，暂时无力东顾，徐州的守兵虽然不足虑，可以一鼓作气拿下，但那一带地势开阔，交通方便，适合于骑兵作战，我们拿下徐州，曹操没几天就会杀来，还得派重兵去守。不如先取关羽，占据整个长江防线，到那时我们进退就自如了。”
孙权觉得有道理，下定了先向西边用兵的决心，主动向曹操求和就是这个战略的第一步。但是，吕蒙到了陆口后却不露声色，反而跟关羽亲热。